로마의 역사가이자 정치가인 가이우스 살루스티우스 크리스푸스가 아프리카 노바 속주 총독으로 재직하며 얻은 막대한 부를 사용하여 개발했다. 원래 이 부지는 율리우스 카이사르의 소유(Horti Caesaris)였으나, 카이사르 사후 살루스티우스가 인수하여 호화로운 정원으로 조성했다.

살루스티우스가 사망한 후, 정원은 그의 양손자인 동명의 살루스티우스에게 상속되었고, 이후 티베리우스 황제 때 황실 소유가 되었다. 이후 여러 황제들이 이곳을 임시 거처 및 휴양지로 사용했다.

네르바, 하드리아누스, 아우렐리아누스 등 많은 로마 황제들이 이곳을 공식 황궁의 대안으로 선택하여 머물렀다. 특히 네르바 황제는 AD 98년 이곳의 빌라에서 사망했다. 하드리아누스와 아우렐리아누스 황제는 대대적인 개보수 및 증축 공사를 진행했으며, 아우렐리아누스는 '포르티쿠스 밀리아렌시스(1000개의 기둥이 있는 주랑)'와 히포드롬(경마장)을 건설하기도 했다.

현재 가장 잘 남아있는 유적인 피아차 살루스티오의 원형 홀(Aula Adrianea) 등 주요 건축물들이 이 시기에 하드리아누스 황제에 의해 개보수되거나 새로 지어진 것으로 추정된다. 이는 당시 황실 개인 건축의 발전상을 보여주는 중요한 사례이다.

알라리크가 이끄는 서고트족이 로마를 침공했을 때, 살루스티우스 정원의 문(Porta Salaria 근처)을 통해 도시로 진입하여 정원을 포함한 로마 시내를 대대적으로 약탈했다. 이 사건으로 정원은 심각하게 손상되었고 이후로는 제대로 복구되지 못했다.

서고트족의 침입 이후 정원은 점차 버려졌으며, 6세기에 이르러서는 완전히 폐허가 된 것으로 보인다.

16세기 포도밭 조성 과정과 특히 17세기 초 교황 그레고리오 15세의 조카인 루도비코 루도비시 추기경이 이 부지를 매입하여 빌라 루도비시를 건설하는 과정에서 '죽어가는 갈리아인', '루도비시 갈리아인', '오레스테스와 엘렉트라', '보르게세 화병', '루도비시 왕좌' 등 수많은 고대 로마 및 그리스의 중요 조각품과 예술품이 대량으로 발굴되었다.

로마가 이탈리아 통일 왕국의 수도가 되면서 대규모 도시 개발이 이루어졌고, 이 과정에서 살루스티우스 정원이 있던 핀초 언덕과 퀴리날레 언덕 사이의 계곡이 메워지는 등 지형이 크게 변경되었다. 일부 유적은 파괴되기도 했으나, 부분적인 발굴과 연구를 통해 그 역사적 가치가 재조명되고 있다. 현재 피아차 살루스티오의 유적은 일반 공개가 제한적이지만, 특별 행사를 통해 접할 수 있다.