그라나다 함락 후, 가톨릭 군주(이사벨 1세와 페르난도 2세)는 도시 내 다수의 건축 사업을 추진하며, 그중 하나로 왕립 병원 건립을 계획한다.

9월 15일, 가톨릭 군주가 메디나 델 캄포에서 왕립 병원 설립을 위한 특허장을 발부하여, 1501년 알함브라에 임시로 설치된 병원을 대체하도록 한다.

초기 계획과 달리, 엘비라 문 근처의 옛 이슬람 묘지 부지에 병원을 짓기로 결정하고 건축이 시작된다. 이는 당시 위생적인 환경을 위해 병원을 성벽 외곽에 두려는 경향을 따른 것이다.

페르난도 2세의 사망 후 공사가 중단되었다가, 1522년 카를로스 5세 황제에 의해 재개된다.

1525년부터 병원으로 기능하기 시작했으며, 1526년 미완성 상태로 공식 개원한다. 당시 안뜰 장식, 창문, 정문 등이 완성되지 않았다.

초기에는 매독 환자를 주로 수용했으나, 알바이신 지역의 옛 이슬람 병원(마리스탄)이 폐쇄되면서 정신 질환 환자들도 받기 시작한다.

병원에 큰 화재가 발생했으며, 이때 성 후안 데 디오스가 환자 구조에 참여했다는 일화가 전해진다. 이후 십자부의 목조 돔이 재건된다.

알론소 데 메나의 작품인 정문이 완공된다.

멘디사발의 교회재산 몰수 조치 이후, 병원은 지방 정부로 이관되어 노인 요양원 및 정신병원으로 사용된다.

심하게 훼손된 상태의 건물을 스페인 교육부가 매입하고, 건축가 프란시스코 프리에토 모레노의 주도로 복원 작업이 시작된다.

건물이 그라나다 대학교의 자산으로 편입되어 대학 시설로 활용되기 시작하며, 지속적인 복원 및 정비가 이루어진다.

총장실, 중앙 관리 서비스, 대학 도서관 등으로 사용하기 위한 개조 프로젝트가 진행되고, 돔, 마르몰레스 파티오 상층 갤러리 천장 등에 대한 복원이 이루어진다.